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主营项目六

近雷竞技官网app下载期生物打印活组织技术研究进展一览

发布时间:2023-12-24 14:55:39 点击量:

  雷竞技官网app下载雷竞技官网app下载生物打印是对活细胞和组织的打印,患者可利用自己的细胞培养出器官,这项大有前途的技术未来可解决器官捐赠短缺的问题。然而,打印活组织和细胞是极其复杂的,需要克服许多障碍。

  近期发表在《先进材料技术》上的3篇论文介绍了荷兰乌得勒支大学医学中心有关生物打印活组织的3项创新,这些创新将使生物打印更具临床意义。

  体积生物打印可在短短几秒钟内打印出几立方厘米的物体,这为打印细胞提供了许多可能性。然而,受到载有细胞的水凝胶的特性限制,当打印完成时,细胞可能不会被准确地放置在需要的地方,也不可能通过改变凝胶来帮助细胞发育、生长或特化。

  为了能够在打印过程后对打印品进行化学改性,研究人员研究了凝胶的孔隙率,以及与凝胶中其他分子结合的化合物。

  首先,他们用体积打印机打印基于明胶的结构,然后将生物分子和光引发剂注入这些结构,可在明胶结构中创造复杂的3D模型。这种方法第一次能让科学家3D控制想要捕获的生物分子的位置。

  有了这项创新,生长因子或生物活性蛋白质能以任何想要的3D形状引入体积打印中。例如,科学家可以在3D打印对象内创建一条“吸引”新血管的轨迹,将引导血管方向和形成的信号分子放置在该轨迹上。然后,这些信号就可以正确吸引细胞,或者帮助干细胞发挥其再生潜力。

  与快速体积生物打印技术相结合,科学家有望创建可以指导细胞行为和发育的生物软化支架。这意味着,未来能利用3D生物打印近距离模拟天然组织和器官的复杂生化环境。

  3D打印成功制造出组织的同时,其中的细胞也需要得到呵护。如果它们要形成一个功能组织,就需要能够生长、移动和相互交流。

  为了实现这一点,用于生物打印的材料必须提供一个允许细胞自组织和交流的环境,例如使用软水凝胶,但确保这些材料的高分辨率打印和形状保真度仍然是一个瓶颈,尤其是在使用传统3D打印技术时。

  研究团队利用颗粒树脂来克服挑战。每个微粒子拥有与其散装水凝胶对应物相当的特性,且包装好的微凝胶粒子可以按需设计和定制。因此,利用颗粒生物材料能应对打印过程中与块状细胞封装和材料可加工性相关的缺陷。

  这种颗粒状树脂允许研究人员将挤压打印和体积打印结合在一起。使用挤压打印,某些细胞或其他化学物质可以专门沉积在树脂中。这种方法优化了体积打印速度和挤压打印精度之间的平衡。凝胶在打印喷嘴周围移动,就像手指搅动奶油,奶油也在手指周围移动一样,细胞可快速放置在多层中,而不必担心结构的强度。然后,体积打印可以通过创建和细化挤压单元周围的形状来完成这一过程。

  细胞实验证实,在利用颗粒状树脂打印后,细胞具有更多的生物活性,远远超过固体凝胶。在打印到树脂中的8天内,干细胞能够更好地扩展,上皮细胞、神经元样细胞相互之间建立了更多连接。

  未来,这些工具将帮助增强组织功能,为组织工程、再生医学和新兴的工程生物材料领域开辟更多机会。

  体积生物打印允许细胞在打印过程中存活下来,然而,其最终打印的结构有缺陷,例如打印的血管不能很好地承受高压并弯曲。为此,研究人员试图将体积生物打印和熔融电写结合。

  熔融电写是一种高精度的3D打印,它的工作原理是引导可生物降解的熔融塑料的细丝来工作。它能够制造机械强度高、能够承受外力的支架,但缺点是它们不能直接用电池打印,因为涉及的温度很高,此次解决方式是使用体积生物打印将载细胞凝胶固化到支架上。

  研究人员先使用熔融电写创建管状支架,然后将其浸入带有光活性凝胶的小瓶中,并放置在体积生物打印机中。原则上,打印机的激光可以针对性地固化支架内、支架上及其周围的凝胶。

  测试发现,不同厚度的支架产生了坚固的管子。通过使用两种不同标记的干细胞,研究小组能够打印出带有两层干细胞的原理验证血管,并种植上皮细胞,覆盖血管的管腔。

  这种设计还允许研究人员在打印品的侧面留出孔,从而有可能控制血管的渗透性,使血液发挥其功能。最后,研究人员还创造了更复杂的结构,如分叉血管,甚至具有维持单向流动功能的静脉瓣膜血管。

  研究人员表示,这些创新为推进生物打印提供了更加灵活的选择,未来他们会将这些技术结合起来并加以扩展。

  《ACS AMI》:生物3D打印构建的仿生多层植入物有效促进皮肤伤口愈合

  皮肤被认为是抵御外部物理、化学和微生物攻击的主要屏障。创伤、感染、烧伤和糖尿病是全层皮肤缺损的常见原因,修复此类缺损是一项重大的临床挑战。自体或同种异体皮肤移植是应对这一挑战的理想选择,但仍存在供体不足和免疫排斥反应问题。

  活细胞和生物材料的生物3D打印是解决这一挑战的一项有前景的技术。然而,生物材料的制备耗时且来源有限是必须解决的瓶颈。针对此问题,来自总医院第四医学中心烧伤整形医学部的陈敏亮医师开发了一种简单快速的方法,将脂肪组织直接加工成微碎片脂肪细胞外基质(mFAECM)作为生物墨水的主要成分,以制造生物打印的仿生多层植入物。通过mFAECM复合生物墨水和细胞制造的仿生多层植入物可以通过促进伤口内新组织的收缩、胶原蛋白分泌和重塑以及新血管形成来加速伤口愈合。

  作者首先收集了均质化的ECM,其具有均匀致密的絮状外观。在本研究中,使用三通连接器两次均质化ECM,通过改变三通阀角度以减小孔径来进一步破碎ECM。为了能够立即使用该材料,该研究没有使用需要数十个小时才能完成的无细胞方法,因此ECM中发现了一些细胞核。作为一种可立即使用的自体材料,少量细胞的存在不会影响实用性。对mFAECM和天然组织关键成分的分析表明天然组织的大部分胶原蛋白和sGAG含量保留在mFAECM中。

  当温度低于22℃时,储能模量和损耗模量的变化幅度突然增大。储能模量在约19.8°C时超过损耗模量,表明从液体转变为凝胶。与此同时,损耗角正切突然下降,也反映了从液体到固体的转变。因此,作者选择19−21℃作为打印温度。在0−30°C范围内,生物墨水粘度随着温度升高而降低。作者还在17和20°C下通过稳定剪切扫描分析了粘度,发现在两个温度下粘度随着剪切速率的增加而降低,显示出剪切稀化特性。SEM结果显示复合生物墨水的多孔微观结构,孔径范围为50至200μm,足以允许内皮细胞迁移和血管生成。

  接着,为了创建可打印的mFAECM,作者将其与甲基丙烯酰明胶(GelMA)和甲基丙烯酰透明质酸(HAMA)结合形成三种生物墨水。为了评估mFAECM复合生物墨水的可打印性,应用3D打印技术来制造圆形、网状四层结构,该构造表现出高保真度,并且与设计模式高度一致。使用连接到打印机的高清相机拍摄的图像显示,生物墨水轨迹保持连续,并且每条线独立分布,没有合并或折叠。SEM图像显示细胞附着在孔上,例如结构下层的孔。总之,mFAECM复合生物墨水表现出良好的可打印性和保真度,可以支持细胞附着。

  为了评估mFAECM复合生物墨水和光引发剂的生物相容性,将HaCaT、成纤维细胞和HUVEC分别封装在复合生物墨水中并在单层印刷结构中培养。所有细胞类型从第1天到第7天均增殖,并且活力保持90%。总DNA含量随着时间的推移而增加,第1、3和7天之间存在显着差异。这些结果表明mFAECM复合生物墨水具有良好的生物相容性,并且打印温度和压力不会对细胞活力产生不利影响。

  为了评估由mFAECM和细胞组成的生物打印仿生多层植入物对体内伤口愈合的效果,作者在裸鼠中制备了全层皮肤缺损模型。植入后的第14天,充满细胞的组已实现伤口完全闭合,而无细胞组仍有一小片未愈合的伤口,空白组未愈合伤口较大。形态学分析表明,生物打印仿生多层植入物的伤口愈合效果最好。

  H&E染色用于评估愈合伤口区域的整体组成和解剖结构。第14天的染色结果表明充满细胞和无细胞组的表皮结构更加完整。与脱细胞组相比,细胞负载组的真皮结构分布更加均匀,血管和纤维组织清晰可见。

  综上,本文描述了一种快速而简单的方法来直接处理脂肪组织以获得mFAECM,它将用作生物墨水的主要成分来制造生物3D打印的充满细胞的仿生多层植入物。结果表明,mFAECM复合生物墨水具有良好的生物相容性、可打印性和保真度,并且可以支持细胞粘附。植入物中封装的细胞在植入后可以正常存活并参与伤口修复。植入物的基本结构在整个伤口愈合过程中得到维持,并在后期逐渐代谢。这项研究为改善生物3D打印皮肤替代品的及时制造提供了一条有效的途径,这对于大规模全层皮肤缺损至关重要。

  加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的科学家们开发了一种新方法,用于生物打印微型肿瘤类器官,旨在模拟真实肿瘤的功能和结构。改进后的过程使研究人员能够使用先进的成像方法来详细研究和分析单个类器官,这有助于为罕见或难以治疗的癌症患者确定个性化的治疗方法。

  作者写道,高通量药物筛选是研究肿瘤生物学和确定治疗线索的一种既定方法。作者指出,传统的平台使用二维培养,但这些培养并不能准确反映人类肿瘤的生物学特性。相比之下,该团队指出,“三维(3D)肿瘤类器官是很有希望的精准医学模型,可以从各种细胞系和组织来源快速有效地建立起来,并准确地模拟患者对治疗的反应。”

  这些被称为类器官的微型肿瘤可以在实验室中使用细胞系或患者自身的细胞培养,从而更好地了解人类生物学和疾病。通过重建患者肿瘤,研究人员可以测试不同的药物,看看肿瘤对治疗的反应是好是坏。这可以让医生更容易地为患者选择最佳治疗方法。

  Soragni解释道:“肿瘤类器官已成为研究肿瘤生物学和突出个体患者药物敏感性的基本工具。然而,我们仍然需要更好的方法来预测是否会在一小部分细胞中产生耐药性,而传统的筛选方法可能无法检测到这一点。这一点非常重要,尤其是在基于类器官的药物预测开始在临床上发挥作用的情况下。”

  虽然这些微型肿瘤有助于改进药物建模,并成为测试潜在药物有效性和安全性的宝贵工具,但目前的模型仍然具有挑战性,无法捕捉潜在的肿瘤异质性,这往往会导致临床观察到的治疗耐药性。作者指出:“……即使是这些更具临床相关性的模型系统,如三维肿瘤类器官,也很难进行缩放和筛选。”这种方法的主要局限性之一是,目前的方法无法捕捉类器官样本中可能导致临床环境中观察到的治疗耐药性的变化或差异。

  为了克服这些挑战,研究小组创造了一种方法,利用生物打印技术将细胞打印在一层薄薄的支持细胞外蛋白中,从而在不改变组织组织学和基因表达的情况下产生3D微型肿瘤。Soragni及其同事指出,生物打印是一种将细胞在生物墨水中精确、可重复地沉积到固体载体上的技术,在癌症生物学领域正迅速获得关注。

  该团队将他们的生物打印细胞与高速活细胞干涉测量(HSLCI)相结合,HSLCI是一种成像系统,提供了一种用于实时观察和测量活细胞重量的非破坏性方法。研究人员解释道:“HSLCI允许无创、无标签地跟踪生物打印类器官的各种特征,包括单个类器官分辨率下的大小、运动和质量密度。”然后将这些方法与机器学习算法相结合,以分析和测量单个类器官。

  “通过使用这种方法,我们能够同时精确测量数千个类器官的质量。”加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心主任、该研究的共同资深作者Michael Teitell医学博士解释说,“这些信息有助于确定哪些类器官对特定疗法敏感或耐药,可用于快速为患者选择最有效的治疗方案。”

  通过这种新方法的结合,研究人员证实,他们可以测量生物打印肿瘤细胞随时间的生长模式,以观察细胞对不同药物或治疗的反应。他们指出:“使用细胞系作为3D肿瘤细胞生长的模型,我们证明了沉积在均匀平坦的细胞外基质层中的生物打印细胞,可以在单一类器官分辨率下对生长模式和药物反应进行无标记、时间分辨、非破坏性的量化。”Teitell进一步指出,“这些测量是以一种不会损害或破坏类器官的方式进行的,可以对其生长和药物反应进行无创分析。”

  研究人员能够在加入这些疗法后六小时内确定某些药物对细胞的影响。该团队还发现了对药物没有反应的小细胞群,即使是在主要由对治疗有反应的细胞组成的非常均匀的细胞系样本中。

  研究人员表示:“广泛采用功能精准医学的关键限制是生理培养模型的建立、高通量系统的开发,以及测量类器官异质性的困难。我们的管道通过结合强大的3D类器官生物打印方案和成像方法来克服这些障碍,从而促进对治疗反应的单一类器官分析。”研究人员将利用这种新方法来发现新的治疗途径和耐药性机制,最终制定个性化的治疗策略。Soragni补充说:“这个新的管道提高了我们从疾病3D模型的药物筛选中获得的信息的质量和深度。我们现在正将同样的方法应用于从难以治疗的罕见癌症中建立的类器官。”

  吞吐量、时间分辨率和采样的类器官数量的结合,再加上我们从接种到药物敏感性结果的短实验时间框架,使我们基于HSLCI的方法在筛选肿瘤类器官模型进行研究,以及未来可能的临床应用方面具有价值……由于能够定量测量时间分辨率,个体质量随治疗的变化,有可能识别和分离反应性和耐药的细胞亚群,从而在选择治疗方法时做出更明智的临床决策。